Fenofibrato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H21ClO4
Numero CAS49562-28-9
Numero EINECS256-376-3
PubChem3339
DrugBankDB01039
SMILES
CC(C)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl
Indicazioni di sicurezza

Il fenofibrato, è un derivato dell'acido fibrato, simile al clofibrato e al gemfibrozil, attivatore del recettore alfa dei proliferatori di perossisomi utilizzato per abbassare i livelli di LDL-C, colesterolo totale, trigliceridi e Apo B, aumentando contemporaneamente l'HDL-C in caso di ipercolesterolemia primaria, dislipidemia mista e l'ipertrigliceridemia grave.[1][2][3]

Il fenofibrato ha ottenuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration il 31 dicembre 1993.[4]

Farmacologia

Indicazione d'uso

Il farmaco è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di LDL-C, colesterolo totale, trigliceridi e Apo B, e aumentare l'HDL-C negli adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. Inoltre, è indicato per trattare gli adulti con ipertrigliceridemia grave.[2][3]

Farmacodinamica

Il principio attivo è composto da un fibrato che attiva il recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARα) per alterare il metabolismo lipidico e trattare l'ipercolesterolemia primaria, la dislipidemia mista e l'ipertrigliceridemia grave.[5][2][3] Richiede una somministrazione una volta al giorno e ha una emivita di 19-27 ore, quindi la sua durata d'azione è lunga.[6][2][3] Le capsule di fenofibrato vengono somministrate in una dose di 50-150 mg al giorno, pertanto l'indice terapeutico è relativamente ampio.[2] I pazienti devono essere informati dei rischi di rabdomiolisi, miopatia e calcolosi biliare durante l'assunzione di terapia con fibrati.[2][3]

Meccanismo d'azione

Produce l'attivazione del recettore alfa attivato dei proliferatori dei perossisomi (PPARα), aumentando la lipolisi, attivando la lipoproteina lipasi e riducendo l'apolipoproteina C-III.[2][3][5] Il PPARα è un recettore nucleare e la sua attivazione altera l'omeostasi lipidica, glucidica e degli amminoacidi[5] e la sua attivazione induce la trascrizione e traduzione genica che genera perossisomi riempiti di perossido di idrogeno, specie reattive dell'ossigeno e radicali idrossilici, che partecipano anche alla lipolisi.[7] Questo meccanismo di aumento del metabolismo lipidico è associato anche ad uno stress ossidativo aumentato sul fegato.[7] In casi rari, questo stress può portare a cirrosi ed epatite cronica attiva.[2][3][5]

Assorbimento

Una singola dose orale di 300 mg raggiunge una Cmax di 6-9,5 mg/L con un Tmax di 4-6 ore nei volontari sani a digiuno.[1]

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,89 L/kg,[1] ma può arrivare fino a 60 L.[6]

Legame proteico

Il fenofibrato è legato al 99% alle proteine del siero,[2][3] principalmente all'albumina.[8]

Metabolismo

Il farmaco è completamente idrolizzato dall'esterasi epatica 1 a acido fenofibrico.[9][2][3] L'acido fenofibrico viene glucuronidato o il suo gruppo carbonilico ridotto a un benzidrolo che viene quindi glucuronidato.[2][3] La glucuronidazione dei metaboliti di fenofibrato è mediata da UGT1A9,[10] mentre la riduzione del gruppo carbonilico è mediata principalmente da CBR1 e minormente da AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3 e AKR1B1.[11]

Via di eliminazione

Tra il 5% e il 25% di una dose viene eliminata nelle feci, mentre tra il 60% e l'88% viene eliminata nelle urine.[8][2][3] Il 70-75% della dose recuperata nelle urine è sotto forma di fenofibril glucuronide e il 16% come acido fenofibrico.[8]

Emivita

L'acido fenofibrico, il metabolita attivo di fenofibrato, ha un'emivita di 23 ore.[2][3] Il farmaco ha un'emivita di 19-27 ore nei soggetti sani e fino a 143 ore nei pazienti con insufficienza renale.

Clearance

La clearance orale è di 1,1 L/h nei giovani adulti e di 1,2 L/h negli anziani.[2][3]

Tossicità

La dose letale DL50 del farmaco somministrato per via orale nei ratti è superiore a 2g/kg e nei topi è di 1600 mg/kg. La dose TDLO per via orale nei ratti è di 9 mg/kg.[12]

I pazienti in stato di sovradosaggio devono ricevere terapia di supporto, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico.[2][3] In caso di sovradosaggio recente, può essere considerata l'induzione del vomito o il lavaggio gastrico.[2][3]

A causa dell'ampio legame proteico di fenofibrato, l'emodialisi non è attesa che sia utile.[2][3][8]

Note

  1. 1 2 3 J. A. Balfour, D. McTavish e R. C. Heel, Fenofibrate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in dyslipidaemia, in Drugs, vol. 40, n. 2, 1990-08, pp. 260–290, DOI:10.2165/00003495-199040020-00007. URL consultato il 19 luglio 2023.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 FDA Approved Drug Products: Fenofibrate Oral Capsules (PDF), su accessdata.fda.gov.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 FDA Approved Drug Products: Fenofibrate Oral Tablets (PDF), su accessdata.fda.gov.
  4. ↑ FDA Approved Drug Products: Lipidil Fenofibrate Oral Capsules (Discontinued), su accessdata.fda.gov.
  5. 1 2 3 4 Aiming Liu, Andrew D. Patterson e Zongtao Yang, Fenofibrate metabolism in the cynomolgus monkey using ultraperformance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry-based metabolomics, in Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 37, n. 6, 2009-06, pp. 1157–1163, DOI:10.1124/dmd.108.025817. URL consultato il 19 luglio 2023.
  6. 1 2 D. B. Miller e J. D. Spence, Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates), in Clinical Pharmacokinetics, vol. 34, n. 2, 1998-02, pp. 155–162, DOI:10.2165/00003088-199834020-00003. URL consultato il 19 luglio 2023.
  7. 1 2 C. Qi, Y. Zhu e J. K. Reddy, Peroxisome proliferator-activated receptors, coactivators, and downstream targets, in Cell Biochemistry and Biophysics, 32 Spring, 2000, pp. 187–204, DOI:10.1385/cbb:32:1-3:187. URL consultato il 19 luglio 2023.
  8. 1 2 3 4 M. J. Chapman, Pharmacology of fenofibrate, in The American Journal of Medicine, vol. 83, 5B, 27 novembre 1987, pp. 21–25, DOI:10.1016/0002-9343(87)90867-9. URL consultato il 19 luglio 2023.
  9. ↑ S. Casey Laizure, Vanessa Herring e Zheyi Hu, The role of human carboxylesterases in drug metabolism: have we overlooked their importance?, in Pharmacotherapy, vol. 33, n. 2, 2013-02, pp. 210–222, DOI:10.1002/phar.1194. URL consultato il 19 luglio 2023.
  10. ↑ Olivier Barbier, Lyne Villeneuve e Virginie Bocher, The UDP-glucuronosyltransferase 1A9 enzyme is a peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma target gene, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 278, n. 16, 18 aprile 2003, pp. 13975–13983, DOI:10.1074/jbc.M300749200. URL consultato il 19 luglio 2023.
  11. ↑ Petra Malátková, Matthildi Kanavi e Milan Nobilis, In vitro metabolism of fenofibric acid by carbonyl reducing enzymes, in Chemico-Biological Interactions, vol. 258, 25 ottobre 2016, pp. 153–158, DOI:10.1016/j.cbi.2016.09.001. URL consultato il 19 luglio 2023.
  12. ↑ Cayman Chemicals: Fenofibrate MSDS (PDF), su caymanchem.com.

Altri progetti

Questa voce è stata pubblicata da Wikipedia. Il testo è rilasciato in base alla licenza Creative Commons Attribuzione-Condividi allo stesso modo. Potrebbero essere applicate clausole aggiuntive per i file multimediali.