Le gliflozine sono una classe di farmaci utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2. Agiscono inibendo il cotrasportatore 2 sodio / glucosio (SGLT-2) e sono quindi anche chiamati inibitori di SGLT-2.
L'efficacia del farmaco dipende dall'escrezione renale e impedisce al glucosio di entrare nella circolazione sanguigna promuovendo la glucosuria. Il meccanismo d'azione è indipendente dall'insulina.
Tre farmaci sono stati accettati dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti; dapagliflozin, canagliflozin ed empagliflozin. Canagliflozin è stato il primo inibitore SGLT-2 approvato dalla FDA, accettato nel marzo 2013. Dapagliflozin ed empagliflozin sono stati accettati nel 2014. Al canagliflozin è stato riscontrato un miglioramento del controllo della glicemia oltre a ridurre il peso corporeo e la pressione sanguigna sistolica e diastolica.[1]
Ruolo dei reni nell'omeostasi del glucosio
Vi sono almeno quattro membri della famiglia del gene SLC-5, che sono trasportatori secondari di glucosio. Le proteine trasportatrici di sodio/ glucosio SGLT-1 e SGLT-2 sono i due membri principali della famiglia. Questi due membri si trovano nei reni, tra gli altri trasportatori, e sono i principali co-trasportatori lì correlati allo zucchero nel sangue. Hanno un ruolo nel riassorbimento renale del glucosio e nell'assorbimento intestinale del glucosio[2][3]
Il glucosio viene filtrato liberamente dai glomeruli e SGLT-1 e SGLT-2 riassorbono il glucosio dalla pre urina riportandolo nel plasma. SGLT-2 è responsabile del 90% del riassorbimento e SGLT-1 per l'altro 10%.[2][4]
Proteina SGLT-2 e meccanismo d'azione delle gliflozine
SGLT2 è collocato sulla membrana apicale delle cellule tubulari e trasporta il glucosio dalla preurina all'interno della cellula. Questo viene fatto utilizzando il gradiente di sodio, prodotto dalle pompe ATPase sodio / potassio, quindi allo stesso tempo il glucosio viene trasportato nelle cellule, anche il sodio.
SGLT-2 è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio dalla pre urina.[2][5]
Le gliflozine vanno a bloccare SGLT2 , impedendogli di riassorbire il glucosio che di conseguenza rimarrà nelle urine . Normalmente non c'è glucosio nelle urine (compare nelle urine solo quando la glicemia supera i 180mg/dl ) . Le gliflozine , bloccando SGLT2 , fanno si che il glucosio finisca nelle urine anche sotto i 180mg/dl e in questo modo abbassano la glicemia .[6]
Farmacocinetica
L'emivita di eliminazione, la biodisponibilità, il legame proteico, la concentrazione ematica Cmax al tempo tmax e altri parametri di farmacocinetica dei vari farmaci di questa classe sono presenti nella tabella 2. Questi farmaci vengono escreti tutti nelle urine come metaboliti inattivi.[7][8][9][10]
| Nome del farmaco | Biodisponibilità | Legame proteico | tmax (ore) | t1/2 (ore) | Cmax | Selettività SGLT2 su SGLT1 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Canagliflozin | 65% (dose da 300 mg) | 99% | 1 – 2 | 10.6 (100 dosaggio mg); 13.1 (dose da 300 mg) | 1096 ng / mL (100 dosaggio mg); 3480 ng/mL (dose da 300 mg) | 250 volte |
| Dapagliflozin | 78% | 91% | 1 – 1,5 | 12.9 | 79.6 ng/mL (dose da 5 mg) ; 165.0 ng/mL (dose da 10 mg) | 1200 volte |
| Empagliflozin | 90 – 97% (topi); 89% (cani); 31% (ratti) | 86,20% | 1.5 | 13,2 (dose da 10 mg) ; 13,3 ore (dose da 25 mg) | 259 nmol/L (dose da 10 mg) ; 687 nmol/l (dose da 25 mg ) | 2500 volte |
| Ertugliflozin | 70 - 90% | 95% | 0,5 - 1,5 | 11 - 17 | 268 ng/mL (dose da 15 mg) | 2000 volte |
| Ipragliflozin (50 mg) | 90% | 96,30% | 1 | 15 – 16 (dose da 50 mg) | 975 ng/ml | 360 volte |
| Luseogliflozin | 35,3% (ratti maschi); 58,2% (ratti femmine); 92,7% (cani maschi) | 96,0 – 96,3% | 0,625±0,354 | 9,24±0,928 | 119±27,0 ng/ml | 1650 volte |
| Tofogliflozin (10 mg) | 97,50% | 83% | 0,75 | 6.8 | 489 ng/ml | 2900 volte |
- C max : Concentrazione sierica massima che il farmaco raggiunge nell'organismo dopo che il farmaco è stato e somministrato
- t max : Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica
- t 1/2 : Emivita biologica
Note
- ↑ B Haas, N Eckstein, V Pfeifer, P Mayer e M D S Hass, Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin, in Nutrition & diabetes, vol. 4, n. 11, Springer Science and Business Media LLC, 3 novembre 2014, pp. e143–e143, DOI:10.1038/nutd.2014.40, ISSN 2044-4052, PMC 4259905, PMID 25365416.
- 1 2 3 S. Nair e J.P.H. Wilding, Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors as a New Treatment for Diabetes Mellitus, in Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, n. 1, 2010, pp. 34-42, DOI:10.1210/jc.2009-0473, PMID 19892839.
- ↑ E.M. Wright, B.A. Hirayama e D.F. Loo, Active sugar transport in health and disease, in Journal of Internal Medicine, vol. 261, n. 1, 2007, pp. 32-43, DOI:10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x, PMID 17222166.
- ↑ Kwang-Seop Song, Suk Ho Lee e Min Ju Kim, Synthesis and SAR of Thiazolylmethylphenyl Glucoside as Novel-Aryl Glucoside SGLT2 Inhibitors, in ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, n. 2, 10 febbraio 2011, pp. 182-187, DOI:10.1021/Ml100256c, PMID 24900297.
- ↑ Sreeneeranj Kasichayanula, Xiaoni Liu e Melanie Pe Benito, The influence of kidney function on dapagliflozin exposure, metabolism and pharmacodynamics in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus, in British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 76, n. 3, 2013, pp. 432-444, DOI:10.1111/bcp.12056, PMID 23210765.
- ↑ Di Renzo e Annunziato, Trattato di Farmacologia.
- ↑ Greg L. Plosker, Dapagliflozin, in Drugs, vol. 72, n. 17, Springer Science and Business Media LLC, 2012, pp. 2289–2312, DOI:10.2165/11209910-000000000-00000, ISSN 0012-6667.
- ↑ Giardino, su drugs.com, Drugs.com. URL consultato il 31 ottobre 2014.
- ↑ Farsiga, su drugs.com. URL consultato il 31 ottobre 2014.
- ↑ Invoca, su drugs.com, Drugs.com. URL consultato il 31 ottobre 2014.
- ↑ Tushar Madaan, Mod. Akhtar e Abul Kalam Najmi, Inibitori del Co Transporter 2 (SGLT2) del glucosio sodico: stato attuale e prospettive future, in Giornale europeo di scienze farmaceutiche, vol. 93, 2016, pp. 244 – 252, DOI:10.1016/j.ejps.2016.08.025, PMID 27531551.