Azidotimidina
Nome IUPAC
3'-azido-2',3'-dideossitimidina
Nomi alternativi
azidotimidina
zidovudina
ZDV
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC10H13N5O4
Massa molecolare (u)267,24
Numero CAS30516-87-1
Numero EINECS623-849-4
Codice ATCJ05AF01
PubChem35370
DrugBankDB00495
SMILES
CC1=CN(C(=O)NC1=O)C2CC(C(O2)CO)N=[N+]=[N-]
Dati farmacocinetici
Emivita3,3 ore circa
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine
attenzione
Frasi H351
Consigli P281 [1]

L'azidotimidina o abbreviata AZT, anche nota come zidovudina o ZDV, introdotta in commercio con i nomi Retrovir e Retrovis, prodotto dalla casa farmaceutica GlaxoSmithKline, è un analogo nucleosidico della timidina, proposto inizialmente come anti-neoplastico, ma abbandonato perché poco maneggevole e troppo tossico. Attualmente viene utilizzato come farmaco antiretrovirale per prevenire e curare l'infezione da HIV/AIDS.

È generalmente raccomandato per l'uso con altri antiretrovirali. Può essere usato per prevenire la diffusione da madre a figlio durante la nascita o dopo una ferita da aghi o altra potenziale esposizione. È venduto sia da solo che insieme come lamivudina/zidovudina e abacavir/lamivudina/zidovudina. Può essere usato per via orale o mediante iniezione lenta in una vena.[2]

La zidovudina fu descritta per la prima volta nel 1964.[3] È stato approvato negli Stati Uniti nel 1987 ed è stato il primo trattamento per l'HIV.[4] È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario.[5]È disponibile come farmaco generico. Il costo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo va da $ 5,10 a $ 25,60 al mese.[6] A partire dal 2015, il costo per un mese di farmaci negli Stati Uniti è stato di oltre $ 200.[7]

Usi medici

Trattamento HIV

L'AZT viene solitamente somministrato due volte al giorno in combinazione con altre terapie antiretrovirali. Questo approccio è indicato come terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) ed è usato per prevenire la probabilità di resistenza all'HIV.[8][9]

Profilassi post-esposizione

È utilizzato per la profilassi post-esposizione da materiale infetto nel personale medico e para-medico in combinazione con la lamivudina. Essi contribuiscono a ridurre sostanzialmente il rischio di infezione da HIV dopo la prima singola esposizione al virus.[10] Più recentemente, l'AZT è stato sostituito da altri antiretrovirali come il tenofovir per fornire PEP.[11]

L'AZT si è rivelato molto efficace nel prevenire la trasmissione materno-fetale dell'infezione da HIV, tanto che, a confronto, gli eventuali effetti collaterali sul feto sono considerati secondari. Si trovano formulazioni in compresse, capsule, sciroppo e anche per infusione parenterale. È comunemente usato in gravidanza e sembra essere sicuro per il bambino.[2]

Senza AZT, fino al 10-15% dei feti viene infettato da HIV[12]; AZT ha dimostrato di ridurre questo rischio fino all'8% quando somministrato in un regime di 3 fasi (post-concepimento, parto e sei settimane dopo il parto). Misure precauzionali coerenti e proattive, come l'uso rigoroso di farmaci antiretrovirali, taglio cesareo, maschere facciali, guanti di gomma, pannolini usa e getta e la prevenzione del contatto con la bocca ridurranno ulteriormente la trasmissione dell'HIV da parte del bambino a un minimo 1-2%.[13][14]

Nel periodo 1994-1999, l'AZT è stata la principale forma di prevenzione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio. La profilassi dell'AZT ha impedito più di 1000 morti per genitori e bambini a causa dell'AIDS negli Stati Uniti. Negli Stati Uniti degli anni '90 lo standard di cura accettato per le madri sieropositive era noto come regime 076 e comportava cinque dosi giornaliere di AZT dal secondo trimestre in poi, nonché AZT somministrato per via endovenosa durante il travaglio.[15]Poiché questo trattamento è lungo e costoso, è ritenuto irrealizzabile nel Sud del mondo, dove la trasmissione da madre a figlio è un problema significativo. Alla fine degli anni '90 sono stati avviati numerosi studi che hanno cercato di testare l'efficacia di un regime più breve e più semplice da utilizzare nei paesi "poveri di risorse"[16].

Farmacodinamica

La ZDV appartiene alla classe degli analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI).[2] Esso agisce come inibitore dell'enzima transcrittasi inversa virale, bloccando la funzione di DNA polimerasi, l'enzima che l'HIV utilizza per produrre il DNA e quindi riduce la replicazione del virus. La molecola viene introdotta nella cellula ospite e viene fosforilata in forma trifosfata, da una nucleoside-chinasi. In questa forma, l'AZT ha un'alta affinità per la trascrittasi inversa di HIV e compete con la timidina trifosfata per il legame con l'enzima. L'AZT viene incorporato nella catena del DNA nascente e la interrompe, perché non possiede il gruppo 3'-idrossile per l'attacco del successivo nucleoside trifosfato da incorporare. Così la produzione di genoma virale è impedita. Può inibire anche la DNA-polimerasi-γ coinvolta nella replicazione del DNA mitocondriale dell'uomo, pertanto può dare tossicità mitocondriale, con acidosi lattica e tossicità epatica; può dare danno muscolare con aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel siero e cardiomiopatia, con scompenso cardiaco sinistro. Tuttavia queste manifestazioni sono più rare.

Distribuzione

L'AZT penetra meglio degli altri antiretrovirali nel liquido cefalorachidiano e quindi raggiunge meglio il tessuto nervoso.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni includono nausea, vomito, reflusso acido (bruciore di stomaco), cefalea, riduzione del grasso addominale, disturbi del sonno e perdita di appetito.

Gli effetti collaterali meno comuni includono un leggero scolorimento delle unghie e delle unghie dei piedi, aumento dell'umore, formicolio occasionale o intorpidimento transitorio delle mani o dei piedi e lieve scolorimento della pelle. Le reazioni allergiche sono rare.[17]

All'inizio la terapia a dosi più elevate a lungo termine con AZT era inizialmente associata ad effetti collaterali che a volte limitavano la terapia, tra cui anemia, neutropenia, epatotossicità, cardiomiopatia e miopatia. Tutte queste condizioni sono state generalmente trovate reversibili con la riduzione dei dosaggi di AZT. Questi effetti sono attribuibili a diverse possibili cause, tra cui l'esaurimento transitorio del DNA mitocondriale, la sensibilità della γ-DNA polimerasi in alcuni campioni mitocondriali[18], l'esaurimento della timidina trifosfato, lo stress ossidativo, la riduzione della L-carnitina intracellulare o l'apoptosi delle cellule muscolari.[19]

L'anemia a causa di AZT è stata trattata con successo con eritropoietina per stimolare la produzione di globuli rossi.[20] L'associazione dell'AZT con farmaci che inibiscono la glucuronidazione epatica, come indometacina, nordazepam, acido acetilsalicilico (aspirina) e trimetoprim diminuisce la clearance e aumenta la concentrazione del farmaco.[17] Attualmente, gli effetti collaterali sono molto meno comuni con l'uso di dosi più basse di AZT.[21]

Secondo la IARC, ci sono prove sufficienti che provano la cancerogenicità della zidovudina negli animali da esperimento: è probabilmente cancerogeno per l'uomo (farmaco di gruppo 2B).[22]

Gli effetti collaterali dell'AZT si possono manifestare in modo molto variabile da paziente a paziente.

Resistenza virale

Anche alle dosi più elevate che possono essere tollerate nei pazienti, l'AZT non è abbastanza potente da prevenire tutta la replicazione dell'HIV e può solo rallentare la replicazione del virus e la progressione della malattia. Il trattamento prolungato dell'AZT può portare all'HIV che sviluppa resistenza all'AZT mediante mutazione della sua trascrittasi inversa.[23] Per rallentare lo sviluppo della resistenza, i medici generalmente raccomandano di somministrare AZT in combinazione con un altro inibitore della trascrittasi inversa e un antiretrovirale di un altro gruppo, come un inibitore della proteasi, un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o un inibitore dell'integrasi; questo tipo di terapia è nota come HAART (Terapia antiretrovirale altamente attiva).[24]

Note

  1. ↑ Sigma Aldrich; rev. del 05.10.2012
  2. 1 2 3 (EN) Zidovudine Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 12 novembre 2019.
  3. ↑ (EN) IUPAC, János Fischer e C. Robin Ganellin, Analogue-based Drug Discovery, John Wiley & Sons, 13 dicembre 2006, ISBN 978-3-527-60749-5. URL consultato il 12 novembre 2019.
  4. ↑ (EN) Jacqueline D. Reeves e Cynthia A. Derdeyn, Entry Inhibitors in HIV Therapy, Springer Science & Business Media, 8 agosto 2007, ISBN 978-3-7643-7783-0. URL consultato il 12 novembre 2019.
  5. ↑ (EN) World Health Organization, World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019, 2019. URL consultato il 12 novembre 2019.
  6. ↑ (EN) Single Drug Information | International Medical Products Price Guide, su mshpriceguide.org. URL consultato il 12 novembre 2019.
  7. ↑ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 67..
  8. ↑ Erik De Clercq, HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors, in Biochemical Pharmacology, vol. 47, n. 2, 20 gennaio 1994, pp. 155-169, DOI:10.1016/0006-2952(94)90001-9. URL consultato il 12 novembre 2019.
  9. ↑ (EN) Robert Yarchoan, Hiroaki Mitsuya e Samuel Broder, AIDS Therapies, in Scientific American, vol. 259, 0 ottobre 1988, p. 110, DOI:10.1038/scientificamerican1088-110. URL consultato il 12 novembre 2019.
  10. ↑ Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis, su cdc.gov. URL consultato il 12 novembre 2019.
  11. ↑ BHIVA - UK guideline for the use of post-exposure prophylaxis for HIV following sexual exposure (2011), su web.archive.org, 8 aprile 2014. URL consultato il 12 novembre 2019 (archiviato dall'url originale l'8 aprile 2014).
  12. ↑ Prevention of mother-to-child HIV transmission (PMTCT) | CIDRZ, su web.archive.org, 14 febbraio 2012. URL consultato il 12 novembre 2019 (archiviato dall'url originale il 14 febbraio 2012).
  13. ↑ (EN) Transmission of HIV from infants to women who breastfeed them. | Aids Perspective , su aidsperspective.net. URL consultato il 12 novembre 2019.
  14. ↑ Edward M. Connor, Rhoda S. Sperling e Richard Gelber, Reduction of Maternal-Infant Transmission of Human Immunodeficiency Virus Type 1 with Zidovudine Treatment, in New England Journal of Medicine, vol. 331, n. 18, 3 novembre 1994, pp. 1173-1180, DOI:10.1056/NEJM199411033311801. URL consultato il 12 novembre 2019.
  15. ↑ (EN) Rochelle P. Walensky, A. David Paltiel e Elena Losina, The Survival Benefits of AIDS Treatment in the United States, in The Journal of Infectious Diseases, vol. 194, n. 1, 1º luglio 2006, pp. 11-19, DOI:10.1086/505147. URL consultato il 12 novembre 2019.
  16. ↑ (EN) Johanna Crane, Adverse events and placebo effects: African scientists, HIV, and ethics in the ‘global health sciences’, in Social Studies of Science, vol. 40, n. 6, 17 agosto 2010, pp. 843-870, DOI:10.1177/0306312710371145. URL consultato il 12 novembre 2019.
  17. 1 2 (EN) ZIDOVUDINE (AZT) - ORAL (Retrovir) side effects, medical uses, and drug interactions., su MedicineNet. URL consultato il 12 novembre 2019.
  18. ↑ R. Sun, S. Eriksson e L. Wang, Identification and Characterization of Mitochondrial Factors Modulating Thymidine Kinase 2 Activity, in Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, vol. 29, n. 4-6, 10 giugno 2010, pp. 382-385, DOI:10.1080/15257771003741018. URL consultato il 12 novembre 2019.
  19. ↑ (EN) Erin R. Scruggs e Amie J. Dirks Naylor, Mechanisms of Zidovudine-Induced Mitochondrial Toxicity and Myopathy, in Pharmacology, vol. 82, n. 2, 2008, pp. 83-88, DOI:10.1159/000134943. URL consultato il 12 novembre 2019.
  20. ↑ (EN) James W. Fisher, Erythropoietin: Physiologic and Pharmacologic Aspects, in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 216, n. 3, 1º dicembre 1997, pp. 358-369, DOI:10.3181/00379727-216-44183. URL consultato il 12 novembre 2019.
  21. ↑ HIV & AIDS Information :: AZT (zidovudine, Retrovir) - Side-effects, su web.archive.org, 26 dicembre 2011. URL consultato il 12 novembre 2019 (archiviato dall'url originale il 26 dicembre 2011).
  22. ↑ Zidovudine (AZT) (IARC Summary & Evaluation, Volume 76, 2000), su inchem.org. URL consultato il 12 novembre 2019.
  23. ↑ (EN) Douglas D. Richman, Susceptibility to nucleoside analogues of zidovudine-resistant isolates of human immunodeficiency virus, in The American Journal of Medicine, vol. 88, n. 5, 21 maggio 1990, pp. S8–S10, DOI:10.1016/0002-9343(90)90414-9. URL consultato il 12 novembre 2019.
  24. ↑ (EN) Mark A. Wainberg, Bluma G. Brenner e Dan Turner, Changing Patterns in the Selection of Viral Mutations among Patients Receiving Nucleoside and Nucleotide Drug Combinations Directed against Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 49, n. 5, 1º maggio 2005, pp. 1671-1678, DOI:10.1128/AAC.49.5.1671-1678.2005. URL consultato il 12 novembre 2019 (archiviato dall'url originale il 12 novembre 2019).

Bibliografia

  • G.Mandell, J.Bennett, R.Dolin, ed. Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Elsevier Churchill Livingstone, 2005.
  • HIV-positive children of ZDV-treated mothers de Martino et al.

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