| Trovafloxacina | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 7-[(1R,5S,6S)-6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carbossilico acido monometoanesulfonato | |
| Nomi alternativi | |
| CP-99219-27; CP-99219; trovafloxacin; Trovafloxacin Mesylate; mesilato de Trovafloxacino | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C20H15F3N4O3 |
| Massa molecolare (u) | 416.353 g/mol |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | J01 |
| PubChem | 62959 |
| DrugBank | DB00685 |
| SMILES | c1cc(c(cc1F)F)N2C=C(C(=O)c3c2nc(c(c3)F)N4CC5C(C4)C5N)C(=O)O |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Antibiotico |
| Modalità di somministrazione | Orale - Intravenosa |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 88% |
| Legame proteico | 76% |
| Metabolismo | coniugazione epatica - 2 metaboliti: metabolita fecale 9% (N-acetil); metabolita urinario 19% (glucoronide) |
| Emivita | 9 - 12 ore |
| Escrezione | 50% immodificato con le feci ed urine |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
 
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| pericolo | |
| Frasi H | 314 - 361 |
| Consigli P | 280 - 305+351+338 - 310 [1] |
La trovafloxacina o trovafloxacin mesilato, nome commerciale: Trovan,[2] è un principio attivo che appartiene alla classe degli antibiotici chinolonici di ultima generazione, particolarmente attivo sugli pneumococci gram + meno attivo, rispetto alla propria classe, verso i gram -.
Farmacologicamente è il metabolita attivo del suo profarmaco: alatrofloxacina mesilato, che viene somministrato come tale per via endovenosa; agisce bloccando la duplicazione batterica per l'inibizione di 2 enzimi batterici chiave: la DNA girasi e la topoisomerasi IV.
Il farmaco trovafloxacina/alatrofloxacina è stato ritirato dal mercato per gravi, imprevedibili e fatali effetti collaterali di tipo epatico (epatite fulminante); questa decisione in Europa è stata presa dal CPMP dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) l'11 giugno 1999[3][4]. Esso è oggi commercializzato, con forti limitazioni d'uso[5][6], solamente in Canada e negli USA dalla Pfizer Inc. con il nome commerciale di: Trovan[2].
Nel 1996 il farmaco è stato sperimentato nel corso di una epidemia di meningite in Nigeria, cosa per la quale è sorto un noto contenzioso legale (Contenzioso di Kano).
In Italia
In Italia il farmaco non è mai entrato in commercio.
Caratteristiche strutturali e fisiche
Chimicamente, trovafloxacina mesilato, un fluoronaftiridone legato alla molecola antibatterica dei fluorochinoloni, è un: (1α, 5α, 6α) - 7 - (6 - amino - 3 - azabiciclo [3.1.0] hex - 3 - yl) - 1 - (2,4 - difluorofenil) - 6 - fluoro - 1,4 - diidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridine - 3 - carbossilico, monometanesulfonato). Il mesilato di trovafloxacina si differenzia da altri derivati chinolonici per avere un nucleo 1,8-naftiridinico.
La trovafloxacina mesilato è una polvere bianca; mentre l'alatrofloxacina mesilato è una polvere giallastra.
Farmacocinetica
Assorbimento
La trovafloxacina è ben assorbita per via orale, l'assorbimento non viene influenzato dalla presenza di cibo; la disponibilità è dell'88%.
Il legame con le proteine seriche è del 76% ed è indipendente dalla concentrazione serica del farmaco.
L'emivita plasmatica è va da 9 a 12 ore.
Distribuzione
La trovafloxacina è ampiamente distribuita in tutto il corpo. La rapida distribuzione della trovafloxacina nei tessuti determina concentrazioni significativamente più alte nei tessuti bersaglio rispetto al plasma o al siero.
Metabolismo
Il metabolismo è di tipo ossidativo, da parte del CIT P450.
Eliminazione
Approssimativamente il 50% di una dose orale è escreto in forma immodificata, con il 43% nelle feci e il 6% nelle urine.
Il metabolita maggiore è un estere che viene escreto con le urine per il 13% della dose somministrata; poi l'N-acetil-trovafloxacina con il 95 nelle feci e il 2,5% nelle urine.
Altri metaboliti minori, escreti anch'essi con le feci e le urine, non superano il 4% della dose somministrata; essi sono: diacido, acido idrossicarbossilico e sulfamati.
Farmacodinamica
Come tutti i chinoloni agisce interrompendo la replicazione delle molecole dell'acido deossiribonucleico nei batteri.
Trovafloxacina è un antibiotico ad ampio spettro che inibisce super-elica del DNA batterico, bloccando l'attività della DNA girasi e topoisomerasi IV.
L'antibiotico ha una migliore copertura sui batteri gram-positivi e una minore copertura sui gram-negativi rispetto ai fluorochinoloni precedenti.
Non c'è resistenza crociata tra trovafloxacina e altre classi di altri antibiotici.
I risultati complessivi ottenuti da studi di sinergia in vitro, con combinazioni trovafloxacina più beta-lattamici e/o aminoglicosidi, indicano che l'eventuale sinergia d'azione è ceppo specifica e non è frequente. Ciò concorda con i risultati ottenuti precedentemente con gli altri fluorochinoloni.
La resistenza alla trovafloxacina in vitro si sviluppa lentamente attraverso più stadi di mutazione in un modo simile a quella di altri fluorochinoloni. La resistenza alla trovafloxacina in vitro avviene ad una frequenza generale tra 1x10−7 - 10−10. Sebbene resistenza crociata è stata osservata tra la trovafloxacina e altri fluorochinoloni, alcuni microrganismi resistenti agli altri fluorochinoloni possono essere suscettibile alla trovafloxacina.
Spettro antibatterico documentato
Lo spettro di azione antibatterico documentato in vivo della trovofloxacina è il seguente:
Aerobi gram-positivi
- Enterococcus faecalis (molti ceppi sono solo moderatamente sensibili)
- Staphylococcus aureus (ceppi meticillino-sensibili)
- Streptococcus agalactiae
- Streptococcus pneumoniae (ceppi penicillino sensibili)
- Streptococci del gruppo dei viridans
Aerobi gram-negativi
Anaerobi
- Bacteroides fragilis
- Peptostreptococcus species
- Prevotella species
Altri microorganismi
- Chlamydophila pneumoniae
- Legionella pneumophila
- Mycoplasma pneumoniae
Spettro antibatterico non documentato
La trovofloxacina sui seguenti ceppi batterici non ha documentato un'adeguata efficacia clinica:
Aerobi gram-positivi
- Streptococcus pneumoniae (ceppi pennicillino resistenti)
Aerobi gram-negativi
- Citrobacter freundii
- Enterobacter aerogenes
- Morganella morganii
- Proteus vulgaris
Anaerobi
- Bacteroides distasonis
- Bacteroides ovatus
- Clostridium perfringens
Altri microorganismi
Usi clinici
Nell'RCP approvato dall'Food and Drug Administration (FDA) il box warning recita: La trovofloxacina deve essere usata nelle situazioni cliniche che sono a rischio per la vita dei pazienti e solo quando altri antibiotici non più sono efficaci o più tollerati. Il trattamento va effettuato solo in ambiente ospedaliero[2].
In label
La trovofloxacina è indicata nelle infezioni da germi sensibili di tipo:
- Infezioni nosocomiali,
- Polmoniti nosocomiali,
- Infezioni addominali complicate da ascessi addominali
- Infezioni pelviche e ginecologiche come: endomiometriti, parametriti, aborto settico post partum
- Infezione cutanee e degli annessi, incluso il piede diabetico.
La trovofloxacina non è studiata adeguatamente nell'osteomielite[7].
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al prodotto o ai chinolonici. Età inferiore ai 18 anni.
Effetti collaterali
Esperienza post-Marketing
gli effetti collaterali emersi nel periodo di commercializzazione sono stati:
- Gastrointestinali:
- Pancreatite sintomatica;
- Generali/Altri:
- Emopoietico:
- Agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia;
- Fegato/Bile:
- Epatite sintomatica con eosinofilia periferica, epatite necrotica e insufficienza epatica.
Dosi terapeutiche
Il farmaco va somministrato ogni 24 ore. Sono 2 le forme farmaceutiche:
- 300 mg I.V.
- 200 mg Cps
La posologia va da un minimo di 200 mg/die ad un massimo di 500 mg/die (prima giornata) per 7 giorni, massimo 14 giorni a seconda dei casi.
Sovradosaggio
La dose letale nel topo e nel gatto è di 2000 mg/kg o più per os; e 50–125 mg/kg per I.V.. Il farmaco in caso di sovradosaggio richiede misure sintomatiche di supporto, esso non viene dializzato.
Gravidanza e allattamento
Il farmaco raggiunge nel latte materno concentrazioni di 0.8 µg/mL (range: 0.3–2.1 µg/mL) dopo singola somministrazione I.V. di alatrofloxacin (300 mg trovafloxacina equivalente) e dosi orali ripetute di 200 mg.
Non è stata stabilità la sicurezza d'uso in queste circostanze.
Avvertenze
Vedi RCP originale[2] approvato dell'FDA USA
Interazioni
Il farmaco interagisce con:
- Alluminio
- Sali di Calcio
- Didanosina
- Ferro
- Magnesio solfato e ossido
- Morfina
- Quinapril
- Sevelamer
- Sucralfato
- Zinco
Storia
La Pfizer, detentrice del brevetto, a causa di una sperimentazione umana[8] fatta nel 1996 su dei bambini nigeriani ha determinando più di 200 decessi e gravi lesioni[9].
Per questo la multinazionale ha dovuto difendersi legalmente, nel 2001, dalle accuse mosse dal governo Nigeriano di sperimentazione illegale[10] con un trattamento crudele, inumano e degradante e sfruttamento dell'ignoranza dei genitori dei bambini morti[11].
In un articolo pubblicato online, la Pfizer è stata paragonata in USA alla British Petroleum per una recente serie di comportamenti definiti "arroganti e fraudolenti".
«Is Pfizer the BP of drug companies?»
«La Pfizer è la BP dell'industria farmaceutica?»
Note
- ↑ Sigma Aldrich; rev. del 23.03.2013, riferita al mesilato
- 1 2 3 4 Trovan Official FDA information, side effects and uses., su drugs.com. URL consultato il 13 agosto 2010.
- ↑ whqlibdoc.who.int (PDF). URL consultato il 16 agosto 2010 (archiviato dall'url originale il 18 dicembre 2010).
- ↑ Public statement on Trovan/Trovan IV/Turvel/Turvel IV - Withdrawal of the marketing authorisations (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 4 maggio 2021.
- ↑ www.fda.gov (PDF), su fda.gov. URL consultato il 13 agosto 2010.
- ↑ www.fda.gov (PDF) , su fda.gov.ucm091462. URL consultato il 13 agosto 2010.
- ↑ O'Donnell JA, Gelone SP, Fluoroquinolones, in Infectious Disease Clinics of North America, vol. 14, n. 2, giugno 2000, pp. 489–513, xi, PMID 10829268.
- ↑ media.pfizer.com (PDF). URL consultato il 13 agosto 2010 (archiviato dall'url originale il 22 novembre 2010).
- ↑ allAfrica.com: Nigeria: Trovan Case - New Victims Sue Pfizer for U.S.$384 Billion, su allafrica.com. URL consultato il 15 agosto 2010.
- ↑ Trovan, l’antibiotico impiegato da Pfizer sui bambini della Nigeria, su xagena.it. URL consultato il 13 agosto 2010.
- ↑ Nigeria: Usa; Pfizer, esperimenti su bimbi neri malati : Italy imc, su italy.indymedia.org. URL consultato il 13 agosto 2010 (archiviato dall'url originale il 21 maggio 2008).
- ↑ Is Pfizer the BP of drug companies?, su onlinejournal.com. URL consultato il 15 agosto 2010 (archiviato dall'url originale il 20 agosto 2010).
Bibliografia
- Trattato di medicina interna. Gaetano Crepaldi, Aldo Baritussio. Editore PICCIN, 2002. ISBN 978-88-299-1642-9
- Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition: Book and CD-ROM Package, Pharmaceutical Press, ISBN 0-85369-704-3.
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